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Décrite en 1929 par le pédiatre uruguayen Luis Morquio, la maladie de Morquio (ou sous son terme scientifique : mucopolysaccharidose de type IV (MPS IV)) est une affection génétique rare qui fait partie des maladies de surcharge lysosomale.
Elle est due à une accumulation anormale de molécules de type sucré (sucre = saccharose : maladie de type mucopolysaccharidose) dans les cellules de l’organisme, plus particulièrement celles des os et des cartilages. accumulation du à l’absence d’une enzyme permettant de dégrader et éliminer ces sucres.
Deux formes de la maladie de Morquio, A et B .
La maladie de Morquio est divisée en deux sous-types qui présentent des symptômes semblables, mais qui sont différentes sur le plan biochimique. Chaque sous-type est en effet déterminé en fonction de l’enzyme qui est absente ou déficitaire.
On distingue ainsi :
Lorsque l’une de ces deux enzymes est absente, cela provoque une accumulation de kératane sulfate et de chondroïtine-6-sulfate dans les lysosomes.
Ce dysfonctionnement est dû à des mutations dans le gène correspondant à l’enzyme en question. Ces mutations génétiques font que l’enzyme n’est pas ou peu fabriquée. Ces enzymes interviennent à différents niveaux de dégradation mais si l’une d’elles est absente ou défectueuse, les conséquences sont les mêmes.
Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?
Les données épidémiologiques précises de la maladie de Morquio sont rares. La fréquence de la MPS IV est toutefois variable d’un pays à l’autre.
En France, il est estimé qu’il y ait 80 à 90 patients atteints de la maladie de Morquio. En Colombie Britannique et en Australie, c’est une naissance sur 200 000 qui est touchée, tandis que le nombre de personnes souffrant de la MPS est d’une sur 450 000 aux Pays-Bas et au Portugal. Elle concerne par ailleurs une naissance sur 76 000 en Irlande du Nord.
Bien que rare, le sous-type A est toutefois plus fréquent que le sous-type B.
Comment se transmet la maladie de Morquio ?
La transmission de cette maladie se fait sur un mode autosomique récessif (voir chapitre "Comprendre la génétique") . Les deux parents sont "porteurs sains" et transmettent leurs deux gènes mutés à l’enfant.
Quels sont les symptômes ?
Les individus atteints de la MPS IV A ne présentent pas de symptômes à la naissance. Selon la sévérité de la maladie, certaines personnes manifesteront des signes et des symptômes durant les premières années de vie (forme sévère, la plus fréquente), tandis que d’autres ne développeront la maladie que tard dans l’enfance ou l’adolescence (forme modérée).
L’expression clinique de la maladie est très variable d’un patient à l’autre, et les formes modérées se distinguent de la forme sévère par une atteinte osseuse moins importante.
Les patients Morquio type B présentent des symptômes similaires à ceux des individus touchés par les formes modérées de la MPS IV A.
Les premiers signes généralement indiqués par les patients sont une raideur et une douleur de la hanche. Les articulations sont également progressivement touchées. Une raideur et une diminution de la mobilité peuvent ainsi être observées au niveau des grosses articulations tandis qu’au niveau des chevilles et des poignets, il y a plutôt une hypermobilité (signe assez spécifique de la maladie de Morquio).
Des déformations squelettiques sont aussi observées comme un thorax en tonneau, une petite taille, des genoux en dedans, des anomalies de la colonne vertébrale (instabilité cervicale, une scoliose, une cyphose, etc.).
Tous ces symptômes ont une répercussion sur la démarche des patients et sur le fait qu’ils peuvent avoir petit à petit des difficultés à se déplacer. Cela est plus fréquent chez les adultes que chez les enfants.
Les symptômes non squelettiques ont également leur importance et sont plus ou moins marqués en fonction de la progression de la maladie. Au fur et à mesure que la maladie de Morquio avance, les systèmes auditif, visuel et respiratoire peuvent être touchés avec une perte auditive, des troubles visuels et des infections respiratoires fréquentes. Lors du sommeil, des apnées et des ronflements peuvent être observés. En plus des difficultés respiratoires, la présence d’une insuffisance mitrale ou aortique et d’une compression de la moelle épinière peut impacter l’endurance. Des anomalies dentaires telles qu’une dentition espacée, un émail anormalement fin, des caries fréquentes, etc., sont caractéristiques de la maladie de Morquio. Maintenir une hygiène buccale peut être difficile pour les malades à cause de leur difficulté à se mouvoir et de ces anomalies.
L’intégrité neurologique est quant à elle conservée.
En l’absence de soins, la qualité de vie de l’individu diminue en rapport direct avec la progression de la maladie de Morquio (MPS IV), d’où la nécessité d’un diagnostic et d’une prise en charge précoce.
Quels sont les traitements ?
Pour l’instant même si un traitement spécifique est sur le point d’être validé par la Commission européenne, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles. Ils peuvent avoir un effet bénéfique sur les douleurs articulaires, les infections pulmonaires, les apnées obstructives du sommeil…
L’hypermobilité des poignets et des chevilles est un symptôme qui peut être particulièrement utile dans le diagnostic de la maladie de Morquio. En effet, il est propre à la MPS IV parmi toutes les mucopolysaccharidoses et même parmi les maladies lysosomales en général qui ont plutôt tendance à provoquer des raideurs articulaires.
C’est toutefois l’observation d’un ensemble de symptômes et de l’histoire chirurgicale du patient qui conduira le médecin à envisager la maladie de Morquio. Le diagnostic de la maladie de Morquio ne pourra être posé qu’après une mesure de la concentration de kératane sulfate dans les urines. En cas de maladie, une concentration de kératane sulfate plus importante est généralement détectée. Le kératane sulfate peut cependant être présent en plus grande quantité dans les urines sans toutefois entraîner une forte augmentation de la concentration des glycosaminoglycanes. Il est ainsi fortement recommandé de faire un test de l’activité enzymatique par la suite, et cela même si l’urine apparaît « normale ».
Un dosage enzymatique dans les leucocytes ou dans les fibroblastes est ainsi effectué pour les deux sous-types. Cela permet de constater un déficit ou une absence d’activité de l’une des deux enzymes. Cette étape est indispensable pour confirmer le diagnostic et préciser le sous-type. Toutefois pour la MPS IV A, des analyses complémentaires sont aussi nécessaires pour confirmer l’intégrité de l’échantillon et exclure les mucolipidoses de type II/III et le déficit de plusieurs sulfatases.
Le sous-type étant suggéré, ce sont des analyses génétiques qui vont à ce stade, confirmer la maladie. Une recherche de mutations sur le gène codant l’enzyme en question est effectuée.
Pour obtenir une détection fiable des « porteurs sains » dans les familles, l’identification des mutations chez le malade est importante. Plus de 150 mutations sur le gène codant la N-acétylgalactosamine-6-sulfate sulfatase ont aujourd’hui été identifiées.
Un diagnostic précoce suivi de soins appropriés joue un rôle important sur la qualité de vie des patients. Cela peut même parfois ralentir ou prévenir le développement de dommages irréversibles.
Les trois étapes du diagnostic ne sont toutefois pas toujours requises. Par exemple, si les résultats de dépistage et de l’activité enzymatique dans les fibroblastes ou dans les leucocytes sont tous les deux positifs, la confirmation par l’analyse moléculaire est recommandée mais pas obligatoirement requise.
Existe-t-il un dépistage de la maladie de Morquio ?
Un test génétique est en effet possible. Il sera proposé aux couples ayant déjà un enfant malade (ou famille à risque dû à des antécédents familiaux), permettant ainsi d’envisager une grossesse en toute sécurité. Le test peut aussi permettre de diagnostiquer précocement la fratrie d’un enfant malade.
Comment se transmet la maladie de Morquio ?
La maladie de Morquio (MPS IV) est une maladie génétique de transmission autosomique récessive.
Notre matériel génétique fonctionne par paire. Le malade possède deux copies défectueuses sur l’un des deux gènes impliqués dans la maladie de Morquio. Ces deux gènes défectueux lui ont été transmis par ses parents, qui possèdent eux un seul gène défectueux, c’est pourquoi ils sont dits "porteurs sains". Dans ce cas, le gène muté du père doit être le même que le gène muté de la mère. Par exemple, si les deux parents transmettent chacun une copie altérée du gène impliqué dans la MPS IV A, alors leur enfant sera atteint de la MPS IV A.
Au contraire, si les parents portent chacun une mutation différente, il n’y a aucun risque pour les enfants de développer la maladie de Morquio. En effet, le gène muté du père (sur un seul chromosome de la paire) est différent de celui de la mère. Les enfants peuvent être porteurs sains pour les deux sous-types en question ou pour l’un ou l’autre des deux sous-types. Par exemple, si le père transmet une copie altérée du gène impliqué dans la MPS IV A et si la mère transmet une copie altérée du gène impliqué dans la MPS IV B, leur enfant sera porteur sain pour ces deux sous-types et ne développera donc ni la MPS IV A ni la MPS IV B.
Pour l’instant même si un traitement spécifique est sur le point d’être validé par la Commission européenne, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles. Ils sont indispensables pour essayer d’améliorer la qualité de vie du patient.
Des médicaments sont ainsi utilisés pour traiter les divers troubles : douleurs articulaires (anti-inflammatoires non stéroïdiens), infections pulmonaires (antibiotiques), restriction pulmonaire et apnées obstructives du sommeil (supplémentation en oxygène), etc.
Des interventions de chirurgies orthopédiques peuvent être aussi nécessaires tout au long de la vie. C’est le cas des ostéotomies fémorales ou tibiales pour le redressement des jambes, d’une opération correctrice du genou pour un genu valgum sévère, d’un remplacement et d’une reconstruction de la hanche, etc. Une amygdalectomie et une adénoïdectomie sont des interventions réalisées à un stade précoce pour prévenir les infections respiratoires, les apnées du sommeil et les difficultés respiratoires des patients.
Ces opérations sont compliquées par les risques anesthésiques majeurs dont sont sujets les individus atteints de la maladie de Morquio. Cela est dû à un rétrécissement progressif des voies respiratoires et à une insuffisance pulmonaire potentielle. L’anesthésie de ces patients devrait être préférablement faite dans des centres dotés en personnel avec des anesthésistes pédiatriques expérimentés pour cette maladie.
Une prise en charge non médicamenteuse est également possible. Les patients qui ont des difficultés à se déplacer peuvent se voir proposer soit des béquilles ou un déambulateur si ce sont des adultes, soit un déambulateur, des bagues orthopédiques, des orthèses pour les chevilles ou des attelles si ce sont des enfants. Ils peuvent également utiliser un fauteuil roulant. Cependant, même si son utilisation continue peut considérablement diminuer la douleur, elle diminue également la qualité de vie et n’est donc pas conseillée.
Plusieurs traitements spécifiques sont actuellement à l’étude comme :
Quand ces traitements doivent-ils débuter ?
Ces traitements sont des thérapies potentielles qui pourront être proposées avant ou après le début des séquelles cliniques du déficit enzymatique. Pour être totalement efficaces, ces traitements devront être commencés le plus tôt possible. Un diagnostic précoce est donc indispensable.
>> Retrouvez d’autres parents et patients au sein du Groupe VML-Morquio
Si l’une des forces de VML est de fédérer l’ensemble des maladies lysosomales, les parents et patients concernés par la maladie de Morquio peuvent aussi se retrouver plus spécifiquement dans le « groupe patho VML-Morquio ». Réunis autour d’un référent volontaire, les participants ont pour habitude de partager et d’échanger par mail leurs expériences, leurs informations, etc. Le groupe peut être aussi porteur d’un projet spécifique et son activité est liée à l’action des membres du groupe. Chacun peut être actif et intervenir à tout moment de l’année. Tous les membres se rencontrent généralement à l’occasion du week-end annuel de VML qui a lieu en mai ou lors d’une journée spécifique Morquio.
>> Le livret « Génétique et transmission dans la maladie de Morquio »
Un livret VML sur la maladie de Morquio est actuellement en cours d’élaboration. Il regroupe tout ce qu’il faut savoir sur la maladie (symptômes, traitements, diagnostic, transmission…).
>> Des fiches d’informations
Parce qu’un certain nombre de questions reviennent fréquemment sur le plan social, VML édite des fiches d’informations pour aider ses adhérents dans leur quotidien (sécurité sociale et complémentaire, la PCH en établissement, droits MDPH, passage enfant-adulte…).
>> Des professionnels à vos côtés
Les adhérents de l’association VML peuvent s’appuyer sur une équipe professionnelle pour obtenir des informations, des réponses à leurs questions, de l’accompagnement et du soutien dans leur démarche. Ce service est assuré par la responsable scientifique, la psychologue et l’assistante sociale de l’association VML.
Mise en garde : Les informations figurant dans la présente fiche détaillée sont rédigées par un ou plusieurs experts, puis validées par un Comité Scientifique et Médical, pour un public de Professionnel de Santé. Une grande variabilité d’expression pouvant se manifester au sein d’une même maladie lysosomale, les informations présentées peuvent ne pas s’appliquer à un cas particulier. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation.
La maladie de Morquio est une maladie de surcharge lysosomale caractérisée par un défaut de dégradation du keratane-sulfate, responsable de son accumulation dans les tissus. Elle est dominée cliniquement par l’atteinte osseuse, et se présente avant tout comme une ostéodysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire.
Son incidence est variable selon les pays : 1/76 000 en Irlande du Nord, 1/300 000 en Colombie Britannique au Canada et 1/640 000 en Australie où elle est 6 fois moins fréquente que la mucopolysaccharidose de type I. Elle ne représente donc qu’une faible proportion de l’ensemble des mucopolysaccharidoses dont l’incidence globale est de 1/29 000 en Australie.
La maladie de Morquio ou mucopolysaccharidose de type IV (MPS IV) est une maladie de surcharge lysosomale, du groupe des mucopolysaccharidoses, caractérisée par une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire. Il en existe deux formes, A et B.
La prévalence moyenne de la MPS IV A est estimée à 1/250 000 avec des incidences très variables selon les pays. La MPS IV B est encore plus rare.
La MPS IV A est une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire qui se révèle dans la deuxième année de vie après l’acquisition de la marche. Les déformations squelettiques (platyspondylie, cyphose, scoliose, pectus carinatum, genu valgum, déformation des os longs) s’accentuent au fur et à mesure de la croissance de l’enfant. L’hyperlaxité ligamentaire s’accompagne de fréquentes luxations (hanches, genoux). Outre les difficultés pour la marche et les gestes quotidiens et les douleurs, l’atteinte squelettique conduit à un arrêt de croissance vers l’âge de 8 ans et une taille définitive allant de 1m à 1,50 m selon la sévérité de la maladie. Les complications neurologiques possibles sont secondaires aux anomalies squelettiques. Dès l’âge de 5 ou 6 ans, l’hypoplasie de l’odontoïde, aggravée par l’hyperlaxité des ligaments, entraîne une instabilité au niveau des deux premières vertèbres cervicales avec un risque de compression de la moelle épinière. Les manifestations extra-squelettiques incluent des difficultés respiratoires, une hépatomégalie, des valvulopathies, une perte d’audition et de petites opacités cornéennes. L’intelligence est normale.
Le tableau est assez similaire dans le type IV B et les deux formes ne peuvent pas être distinguées cliniquement, la sévérité des symptômes étant variable pour chaque type. Le déficit de l’une des deux enzymes nécessaires à la dégradation du kératane sulfate est responsable de la MPS IV : N-acétylgalactosamine-6-sulfatase pour la MPS IVA et bêta-D-galactosidase pour la MPS IVB. Les gènes de ces 2 enzymes ont été clonés, localisés respectivement en 16q24 (GALNS) et 3p21 (GLB1) et de nombreuses mutations identifiées (118 pour GALNS).
Dans les 2 cas, la transmission se fait sur le mode récessif autosomique. L’excrétion urinaire de kératane sulfate (inconstante) et aussi de galactosyloligosaccharides pour la MPS IV B peuvent orienter le diagnostic biologique qui repose la mise en évidence du déficit enzymatique dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivés. L’étude enzymatique permet d’écarter d’autres ostéochondrodysplasies.
La distinction entre MPS IV B et gangliosidose à GM1 de type 3 (voir ce terme) est souvent difficile chez les enfants, même si 9 sur les 59 mutations du gène GLB1 sont associées à la MPS IV B.
La recherche des sujets hétérozygotes de la famille est possible quand les 2 mutations ont été identifiées chez le malade. Dans les familles qui le souhaitent, le diagnostic prénatal peut être réalisé, soit par mesure de l’activité de l’enzyme en cause soit par recherche des mutations identifiées chez le malade, dans une biopsie de trophoblaste ou des amniocytes cultivés. Les patients atteints de MPS de type IV présentent des difficultés d’intubation rendant délicates les anesthésies générales.
La transplantation de moelle osseuse allogénique s’étant révélée peu efficace sur les problèmes osseux, le traitement est uniquement symptomatique, essentiellement orthopédique (appareillage, chirurgie, notamment consolidation du cou par fusion vertébrale) et kinésithérapique.
Une thérapie par perfusion d’enzyme recombinante modifiée pour un ciblage au tissu osseux est en développement. Le pronostic dépend de la sévérité et de la qualité de la prise en charge qui peut permettre des survies jusqu’à plus de 50 ans.
Source : Atlas Médical VML et Orphanet- Docteur Loïc de Parscau - Docteur Roseline Froissart - Professeur Irène Maire - Docteur Martine le Merrer - Février 2007
Métabolisme - Pathogénie - Génétique
Le catabolisme du kératane-sulfate nécessite 2 enzymes clefs :
Dans les 2 types de maladie de Morquio, l’excrétion urinaire de kératane sulfate est augmentée (dans le cas de la maladie de Morquio de type IV B on observe également une excrétion urinaire accrue de galactosides).
La Maladie de Morquio de type A est une maladie héréditaire de transmission autosomique récessive. Le gène de la galactose-6-sulfatase est localisé sur le chromosome 16 (16q24.3) et de nombreuses mutations ou délétions ont été identifiées : en 2004, on connaît plus de 90 mutations. Il existe une corrélation génotype-phénotype pour quelques-unes d’entre elles. Les mutations ponctuelles se traduisent par des phénotypes variables alors que les délétions sont le plus souvent responsables de formes sévères.
Présentation Clinique
La maladie de Morquio de Type A se traduit par une ostéodysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire. L’expression clinique de la maladie est très variable d’un patient à l’autre.
Il est habituel de distinguer la forme sévère classique et les formes modérées mais il existe un continuum entre ces deux extrêmes.
Les formes sévères
Elles représentent la majorité des mucopolysaccharidoses de type IV.
Signes de début
Les premiers signes apparaissent en général dans la 2e année après l’acquisition de la marche mais le diagnostic est souvent porté plus tardivement (entre 3 et 15 ans).
Les signes osseux sont les premiers à attirer l’attention :
Evolution
L’atteinte squelettique s’accentue progressivement avec l’âge conduisant à des déformations importantes précisées par les radiographies :
Plus tardivement au cours de l’évolution apparaissent d’autres signes de surcharge et des complications :
En fait ces complications neurologiques peuvent aussi être présentes précocement et justifie une surveillance rachidienne rigoureuse. Plusieurs enfants ont présenté, à la suite d’une chute sur le crâne en apparence banale, une tétraparésie ou même une tétraplégie par luxation traumatique alors qu’il n’y avait pas encore d’instabilité.
En l’absence de complication, une insertion socioprofessionnelle est possible. Quelques grossesses ont été rapportées.
Les formes modérées
Elles se distinguent de la forme classique par une atteinte osseuse moins importante. La taille définitive peut atteindre 135 à 155 cm. Les déformations osseuses du sternum et des membres sont plus discrètes et les manifestations extra-squelettiques sont souvent absentes ou plus tardives. L’insertion socioprofessionnelle est en général meilleure. Cette forme de maladie de Morquio de type A doit être distinguée du type B (déficit en bêta-D-galactosidase) dont la symptomatologie est comparable aux formes modérées de type A.
Examen paraclinique d’orientationet modalités de surveillance
Sur les radiographies osseuses, l’aspect le plus caractéristique est la platyspondylie (aplatissement des vertèbres) ; les vertèbres sont initialement ovales puis deviennent plus plates et plus rectangulaires avec l’âge, l’apophyse odontoïde est hypoplasique voire absente. La vertèbre L1 est souvent courte et déplacée en arrière responsable d’une gibbosité. La partie antérieure des côtes est large en forme de spatule. La tête fémorale est aplatie et fragmentée. Les métacarpes sont courts et leurs métaphyses distales élargies.
L’examen ophtalmologique à la lampe à fente recherchera des opacités cornéennes.
D’autres examens peuvent être utiles au cours de l’évolution : IRM pour la surveillance rachidienne et médullaire, recherche d’une hypoacousie, d’une atteinte cardiaque (échographie).
Diagnostic biologique
L’étude des mucopolysaccharides urinaires montre le plus souvent une augmentation de l’excrétion urinaire de kératane-sulfate. Cependant, les spots tests rapides et les tests uniquement quantitatifs peuvent être pris en défaut et être responsables de faux négatifs. Par ailleurs, l’excrétion urinaire de kératane-sulfate peut être normale dans les formes modérées.
L’étude enzymatique dans les leucocytes ou dans les fibroblastes en culture doit donc être réalisée devant un ensemble clinique et radiologique évocateur même si l’étude des mucopolysaccharides urinaires n’est pas informative. Elle permet d’affirmer le diagnostic de mucopolysaccharidose de type IV A en cas de déficit en galactose-6-sulfatase.
Du fait de la diversité des mutations, le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit enzymatique. Les études moléculaires peuvent servir à établir d’éventuelles corrélations génotype-phénotype et sont utiles pour le diagnostic des hétérozygotes.
Un diagnostic prénatal est possible et fiable. Il repose sur l’étude de l’activité enzymatique dans les villosités choriales ou des cellules amniotiques cultivées. Il n’existe pas de traitement anténatal possible. Ce prélèvement ne sera donc envisagé qu’après une information précise des parents sur les risques du prélèvement et sur les tenants et aboutissants de ce diagnostic anténatal afin que leur décision soit prise en toute connaissance de cause.
Traitement
Il n’existe aucun traitement spécifique de la maladie de Morquio de type A. La transplantation médullaire n’est pas indiquée, car elle n’a pas ou peu d’effet sur l’atteinte osseuse. Un modèle murin a été généré pour tester l’efficacité d’éventuelles thérapeutiques.
Le traitement est donc essentiellement symptomatique et repose en particulier sur une prise en charge orthopédique très spécialisée. En cas d’intervention, la prise en charge anesthésique est également très spécifique en particulier en raison des risques à l’intubation du fait de l’instabilité de la colonne cervicale.