La société Axovant Gene Therapies a annoncé début novembre avoir obtenu l’accord de l’agence américaine du médicament (FDA) pour débuter son essai clinique de thérapie génique dans les gangliosidoses à GM2 (maladies de Tay-Sachs et Sandhoff).
Ces maladies sont dues au déficit de l’enzyme hexosaminidase A (HexA) constitué de l’assemblage de 2 protéines différentes, la sous-unité alpha produite par le gène HEXA et la sous-unité béta produite par le gène HEXB. Les maladies de Tay-Sachs et Sandhoff sont cliniquement similaires, elles se différencient par le gène muté qui pour la maladie de Tay-Sachs est le gène HEXA (déficit de la sous-unité alpha) et pour la maladie de Sandhoff le gène HEXB (déficit de la sous-unité béta).
Il existe 3 formes cliniques de ces maladies selon la sévérité et l’âge d’apparition des symptômes : la forme infantile (la plus fréquente), la forme infantile tardive/juvénile et la forme adulte.
La thérapie génique que souhaite évaluer la société Axovant consiste à injecter en une fois un mélange de vecteurs AAVrh8 contenant pour certains le gène HEXA pour d’autres le gène HEXB. L’injection se fait dans le cerveau au niveau du thalamus (en bilatérale : côté gauche et droit du cerveau) et en intrathécale dans le canal lombaire. L’essai clinique prévoit d’évaluer la sécurité et la tolérance du traitement pour trois différentes doses de vecteurs injectés (faible, moyenne, haute).
L’ensemble des enfants ayant été traités seront également suivis pour obtenir une première idée de l’efficacité de ces doses (fonction motrice, sévérité maladie, dosage activité enzymatique dans sérum et liquide céphalo-rachidien, imageries du cerveau (IRM/SRM)). La société prévoit de traiter entre 8 et 10 patients lors de ce premier essai clinique de phase I-II. Le recrutement devrait pour le moment être limité aux Etats-Unis.
Sous le terme de Gangliosidoses à GM2, on retrouve deux maladies lysosomales de la classe des lipidoses appelées plus communément : maladie de Tay-Sachs et maladie de Sandhoff. Nous vous invitons à consulter les fiches de ces deux maladies pour plus de détails.
Les signes cliniques de la maladie de Tay-Sachs et de la maladie de Sandhoff sont en effet très similaires. C’est l’accumulation dans les cellules d’une substance appelée ganglioside GM2 qui est à l’origine de ces maladies, d’où leur nom général. Leur nom commun vient des médecins qui les ont décrites dans l’histoire.
D’abord décrite cliniquement dans les années 1881 et appelée maladie de Tay-Sachs, la distinction entre les deux maladies s’est faite dans un second temps (aux environs de 1960) et réside au niveau biologique.
Il s’agit de maladie rare, héréditaire à transmission autosomique récessive.
>> voir article comprendre la génétique et la transmission
Nous attirons votre attention que la maladie évolue différemment chez chaque patient. Les informations d’ordre général contenues dans ces pages sont donc à prendre avec précautions et ne remplacent pas le lien avec vos médecins.
Les gangliosidoses à GM2 sont des maladies liées à un trouble du métabolisme des glycosphingolipides, provoqué par un mauvais fonctionnement du lysosome, entrainant une accumulation de ganglioside GM2 dans les cellules.
Que ce soit pour la maladie de Tay-Sachs ou la maladie de Sandhoff, il en existe trois formes cliniques selon l’âge de début :
les formes infantiles précoces (type 1) débutent entre 3 et 6 mois par des sursauts inépuisables au bruit (clonies audiogènes). Une tache rouge cerise au fond d’œil est quasi-constante mais non spécifique. Une macrocéphalie existe avec mégalencéphalie. La stagnation puis la régression psychomotrice s’accompagnent d’une hypotonie, d’un syndrome tétrapyramidal, d’une cécité et d’une épilepsie comportant souvent des crises partielles. Dans la maladie de Sandhoff précoce, le tableau neurologique s’associe à une viscéromégalie, à une atteinte osseuse et, parfois, à une neuropathie périphérique. Le décès survient dans la petite enfance entre 3 et 5 ans ;
les formes juvéniles (type 2) débutent entre 2 et 6 ans. Elles se traduisent par une ataxie cérébelleuse, des troubles du comportement et une détérioration intellectuelle avec perte du langage. Elles évoluent vers un syndrome cérébellospastique, une épilepsie partielle ou myoclonique, une perte de la vision (atrophie optique et rétinite pigmentaire plutôt que tache rouge cerise), aboutissant à un état grabataire et au décès du patients vers 10-15 ans ;
les formes adultes (type 3) peuvent débuter vers l’âge de 10 ans mais ne sont souvent diagnostiquées qu’à l’âge adulte.
Le tableau clinique peut être celui d’une dégénérescence spinocérébelleuse ou celui d’une amyotrophie spinale juvénile avec neuropathie motrice pure. Il peut y avoir ou non une atteinte intellectuelle ou des troubles du comportement, voire un tableau psychiatrique sévère.
Source site Orphanet, Delphine Genevaz VML
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