Chers Amis patients, parents et aidants, Nous vous invitons à consacrer 5/10 minutes pour (...)
Le laboratoire Ultragenyx Pharmaceutical qui a mené le développement d’un traitement par enzyme substitutive pour la maladie de Sly (MPS VII) a obtenu, le 23 août dernier, de l’EMA (Agence Européenne du Médicament) une autorisation de mise sur le marché (AMM) sous circonstances exceptionnelles pour son produit.
Cette recommandation de circonstances exceptionnelles vise à indiquer les réserves émises lors de l’octroi de l’AMM quant au niveau de preuves en termes d’efficacité et/ou de sécurité du produit. Le laboratoire devra fournir des résultats d’efficacité et de sécurité provenant d’étude de suivi sur un plus long terme. L’agence indique que le traitement réduit le taux des glycosaminoglycanes (GAG, produits qui s’accumulent dans les cellules des malades) et améliore ou au moins stabilise les symptômes de la maladie, mais les données issues des essais cliniques, fournies par le laboratoire, sont limitées.
En France, pour qu’une prise en charge par la sécurité sociale soit envisageable, une demande d’accès au remboursement doit être soumis par le laboratoire à la Commission de Transparence par le laboratoire. Cette commission évalue le Service Médical Rendu (SMR) qui définit si le médicament a suffisamment d’intérêt pour être pris en charge par la solidarité nationale, et l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) qui est l’appréciation du progrès apporté par rapport aux traitements ou à la prise en charge existants. Si le SMR est insuffisant il n’y a pas de remboursement, si l’ASMR est nul (niveau V, absence de progrès) il n’y a pas de remboursement sauf si le traitement apporte une économie dans les coûts de traitement. L’avis de la Commission de Transparence est ensuite transmis au Comité économique des produits de santé (CEPS) qui détermine le prix du médicament.
Aux Etats-Unis, l’agence du médicament américaine (FDA) a également donné son accord pour la commercialisation du traitement le 15 novembre 2017. Sur le site de la FDA, il est indiqué que la sécurité et l’efficacité du produit a été établi suite à des essais cliniques et des protocoles d’accès d’urgence impliquant un total de 23 malades âgés entre 5 mois et 25 ans. L’enzyme est perfusée toute les 2 semaines à la dose de 4 mg/kg. L’effet du traitement sur les troubles neurologiques n’ont pas été évalués.
Le laboratoire a communiqué quelques résultats de son essai clinique de phase 3, lors du congrès international des MPS et maladies associées qui s’est tenu en août dernier à San Diego (USA). Cette communication s’est faite sous le format d’un poster (grande affiche) que l’on peut retrouver sur le site internet du laboratoire.
Il s’agit de résultats après 24 semaines (6 mois) de traitement chez 12 malades âgés entre 8 et 25 ans.
Le dermatane sulfate et la chondroïtine sulfate urinaires (produits de surcharge dans cette maladie) diminuent très rapidement dès le début du traitement (environ 65% et 70,5% respectivement).
Les différents critères cliniques évalués sont la distance de marche parcourue en 6 minutes, la fonction pulmonaire (test de la capacité vitale forcée), la flexion d’épaule, des tests de motricités fines et globales, l’acuité visuelle et la fatigue.
L’augmentation moyenne de la distance parcourue durant 6 minutes est de 18 mètres. Individuellement, l’augmentation n’est manifeste que chez 3 personnes sur les 8 en capacités d’effectuer ce test. Pour les autres personnes, la distance de marche est considérée comme stable. Globalement, les résultats des critères cliniques ne changent pas à 24 semaines (stabilité). Pour 6 des 12 malades une amélioration dans un des critères est obtenue (critères non identiques). Chez un des malades le test pulmonaire et le test de la motricité globale ont été moins performants mais au moment des tests, le malade avait une infection virale.
A 24 semaines, 25% des aidants considéraient qu’une réponse clinique était obtenue pour le(s) problème(s) qu’ils considéraient comme le(s) plus impactant(s).
Cette présentation a été écrite par des professionnels pour des professionnels. Des termes médicaux peuvent être mal compris. Une grande variabilité d’expression pouvant se manifester au sein d’une même maladie lysosomale, les informations présentées peuvent ne pas s’appliquer à un cas particulier. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation. Une version allégée et expliquée sera ultérieurement proposée.
La mucopolysaccharidose de type VII (MPS VII) ou maladie de Sly est une maladie de surcharge lysosomale, très rare, du groupe des mucopolysaccharidoses.
Moins de 40 patients à présentation néonatale à modérée ont été rapportés depuis la description initiale de la maladie par Sly en 1973. Toutefois, la fréquence de la maladie est peut-être sous estimée puisque la présentation la plus fréquente est la forme anténatale qui reste encore sous-diagnostiquée.
La symptomatologie est extrêmement hétérogène : formes anténatales (anasarque foeto-placentaire non immune), formes néonatales sévères (avec dysmorphie, hernies, hépatosplénomégalie, pieds bots, dysostose, hypotonie importante et troubles neurologiques évoluant vers un retard statural et un déficit intellectuel profond en cas de survie) et formes très modérées découvertes à l’adolescence voire à l’âge adulte (cyphose thoracique).
La maladie est due au déficit en bêta-D-glucuronidase, responsable de l’accumulation dans les lysosomes de divers glycosaminoglycanes : dermatane-sulfate (DS), héparane-sulfate (HS), et chondroïtine-sulfates (CS). Le gène codant pour la bêta-D-glucuronidase est localisé en 7q21-q22 et plus de 40 mutations ont été identifiées.
La transmission de la MPS VII se fait sur le mode récessif autosomique.
L’excrétion urinaire accrue de glycosaminoglycanes (parfois non retrouvée dans les formes tardives) : CS seulement ou CS+HS+DS, oriente le diagnostic qui repose sur la mise en évidence du déficit en bêta-D-glucuronidase dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivés. L’existence d’allèles pseudodéficitaires peut compliquer le diagnostic des formes pauci-symptomatiques et le diagnostic prénatal. Le diagnostic différentiel inclut les autres mucopolysaccharidoses et oligosaccharidoses. La mesure de l’activité enzymatique dans les leucocytes permet, pour les formes sévères, la détection des sujets hétérozygotes. Si les 2 mutations sont connues chez le malade, l’identification des hétérozygotes apparentés est très fiable. Le diagnostic de la maladie est essentiel dans les formes à révélation in utero pour éviter la récurrence de grossesses conduisant à des morts in utero ou des interruptions médicales de grossesse tardives.
En l’absence de traitement efficace à ce jour, le diagnostic prénatal est offert aux couples ayant eu un enfant atteint. Il est réalisé classiquement par mesure de l’activité enzymatique et il est possible par recherche des mutations si elles ont été identifiées chez le malade.
La prise en charge multidisciplinaire permet la mise en place d’un traitement symptomatique adapté, essentiel à la qualité de vie des malades.
Dans les formes tardives, il sera surtout orthopédique. Une greffe de moelle osseuse a été réalisée dans un cas de forme modérée. Les traitements spécifiques : allogreffe de moelle osseuse, thérapie génique et thérapie enzymatique substitutive (par apport d’enzyme recombinante ou par implants intrapéritonéaux de fibroblastes autologues génétiquement modifiés ou "néo-organes") font l’objet de nombreux essais sur le modèle animal. Le pronostic est sombre pour les formes à présentation anténatale qui aboutissent le plus souvent à une mort fœtale in utero. Les formes néonatales et infantiles ont une espérance de vie très limitée tandis que les formes atténuées sont compatibles avec une survie plus prolongée.
Auteurs : Drs I. Maire et R. Froissart (février 2007)
MAJ VML OCT 2008