Les mucopolysacchariodoses (MPS) sont des maladies induites par la déficience d’enzymes lysosomales conduisant à l’accumulation cellulaire de glycosaminoglycanes (GAG). Cette accumulation perturbe le fonctionnement des organes et provoque les différents symptômes constatés dans ces maladies.
La plupart des MPS bénéficient aujourd’hui de traitements spécifiques dont le principe consiste à apporter, par des perfusion intraveineuses régulières, l’enzyme qui fait défaut. Cependant les barrières physiologiques (cerveau, système oculaire) ou la faible vascularisation de certains organes (os, cartilage), diminuent fortement l’accessibilité à ces organes des enzymes perfusées, et en limite l’action thérapeutique.
L’approche d’INVENTIVA est complémentaire et consiste à diminuer l’accumulation des GAG. Traitement à prise orale, l’Odiparcil a la capacité de se lier aux GAG (principalement la chondroïtine sulfate (DS) et le dermatane sulfate (DS)). Le complexe Odiparcil-GAG ainsi formé est un produit soluble qui est éliminé par voie urinaire. Molécule de petite taille, elle semble pouvoir atteindre les tissus faiblement vascularisés ou protégés par des barrières naturelles.
RESULTATS DU PREMIER ESSAI CLINIQUE D’ODIPARCIL : IMPROVES
Les résultats obtenus à l’issu de leur premier essai clinique (iMProveS) ont fait l’objet de communications durant le premier semestre 2020 (présentation web en décembre 2019, poster au congrès WORLD en février 2020).
Pour rappel, cet essai de phase IIa, mené chez des patients atteints de MPS VI (maladie de Maroteau-Lamy) et âgés de plus de 16 ans, avait pour objectifs premiers d’évaluer la sécurité du produit, son devenir dans le corps (pharmacocinétique) et son efficacité à différentes doses. La durée de suivi des patients pour l’étude était de 26 semaines (6 mois).
15 patients traités par enzymothérapie ont été répartis aléatoirement et à l’aveugle en 3 groupes. En plus de l’enzymothérapie habituelle, les patients ont pris soit de l’Odiparcil à 500 mg par jour (2 fois 250 mg), soit de l’Odiparcil à 1 000 mg par jour (2 fois 500 mg), soit un placebo (produit sans le principe actif). Un quatrième groupe de 5 patients, non traités par enzymothérapie, ont pris de l’Odiparcil à la dose de 1 000 mg par jour (2 fois 500 mg).
Dans chacun des 3 groupes de patients traités par Odiparcil, 2 patients ont arrêté avant la fin de l’étude soit par choix personnel soit pour des effets secondaires (2 faibles, 2 modérées et 1 sévère). Les deux effets secondaires modérés sont biologiques (protéinurie) et se sont avérés être des faux positifs). Globalement le profil de sécurité du traitement est considéré comme bon à l’issu de l’étude.
Parmi les patients sous enzymothérapie, après 6 mois de traitement additionnel par Odiparcil (500 et 1000 mg par jour), certains obtiennent une amélioration (légère à plus importante) de leurs fonctions respiratoire, cardiaque et de leurs opacités cornéennes. Dans le groupe de patients sans enzymothérapie et traités par Odiparcil (1 000 mg par jour) des premiers signaux d’efficacité sur ces 3 paramètres sont également détectés, ainsi qu’une amélioration de la douleur.
Le laboratoire prévoit de mettre en place une phase d’extension à cet essai afin de permettre aux adultes MPS VI qui y ont participé de reprendre le traitement avec un suivi sur un plus long terme.
En conclusion le laboratoire poursuit donc le développement de son traitement par Odiparcil avec le lancement d’un deuxième essai clinique.
LANCEMENT D’UN ESSAI CLINIQUE PEDIATRIQUE : SAFE-KIDDS
L’objectif principal de cet essai de phase Ib/II est de montrer que l’odiparcil peut être administré en toute sécurité aux enfants atteints de MPS VI âgés de 5 à 15 ans, et de déterminer la meilleure dose pour le traitement. Cet essai permettra également de recueillir des informations sur le comportement et devenir du produit dans le corps (pharmacodynamique et pharmacocinétique) et de rechercher des signes d’efficacité en examinant plusieurs paramètres tels que la croissance, les fonctions pulmonaire, cardiaque, visuelle et auditive, la mobilité et la qualité de vie. L’Odiparcil sera donné en complément de l’enzymothérapie.
L’essai comprend 3 périodes :
1/ une phase ouverte de trois semaines, durant laquelle tous les enfants recevront trois doses croissantes d’odiparcil (une dose par semaine). 9 à 12 enfants participeront à cette étape.
2/ une phase d’un an durant laquelle les malades, répartis aléatoirement et en aveugle en 3 groupes, recevront en plus de l’enzymothérapie habituelle, soit la dose 1, soit la dose 2 d’Odiparcil (déterminées en première période), soit un placebo.
3/ une phase de prolongation de 6 à 12 mois durant laquelle les malades de la période 2 poursuivront leur traitement ou seront répartis aléatoirement dans l’un des deux groupes recevant l’Odiparcil s’ils recevaient précédemment le placebo.
Les malades pourront s’ils le souhaitent rejoindre ensuite une étude de suivi à long-terme (à confirmer selon l’évolution de l’essai safe-KIDDS) et continuer à recevoir l’Odiparcil.
Pour être éligible à cet essai il faut à minima :
• Etre âgé de 5 à 15 ans au moment du recrutement
• Avoir un diagnostic confirmé de MPS VI
• Etre sous enzymothérapie depuis au moins 12 mois
D’autres critères conditionnent l’éligibilité ou non.
Si vous souhaitez avoir plus de renseignements sur l’étude et les possibilités de l’intégrer vous pouvez contacter le docteur Nathalie GUFFON, Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme – HFME – 59 boulevard de Pinel – 69677 BRON cedex (Pour obtenir son adresse email, contactez l’association).
La mucopolysaccharidose de type VI ou maladie de Maroteaux-Lamy est une maladie de surcharge lysosomale, du groupe des mucopolysaccharidoses caractérisée par une atteinte somatique sévère et une absence de régression psycho-intellectuelle. La prévalence de cette mucopolysaccharidose rare est comprise entre 1/250 000 et 1/600 0000 naissances.
Dans les formes sévères, les premières manifestations cliniques apparaissent entre 6 et 24 mois et s’accentuent progressivement : dysmorphie faciale (macroglossie, bouche constamment entrouverte, traits épais), limitations articulaires , dysostose multiple très sévère (platyspondylie, cyphose, scoliose, pectus carinatum, genu valgum, déformation des os longs), petite taille (inférieure à 1,10m), hépatomégalie, atteinte valvulaire cardiaque, cardiomyopathie, surdité, opacités cornéennes. Le développement intellectuel est habituellement normal ou quasi normal mais les atteintes auditives et ophtalmologiques peuvent engendrer des difficultés d’apprentissage.
Les symptômes et la sévérité de la maladie varient considérablement d’un patient à l’autre et il existe également des formes intermédiaires, voire très modérées (dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire associée à des atteintes cardio-respiratoires).
La maladie est due au déficit en N-acétylgalactosamine-4-sulfatase (ou arylsulfatase B), responsable de l’accumulation de dermatane sulfate dans les lysosomes des tissus surchargés. Le gène est localisé en 5q et plus de 54 mutations différentes ont été identifiées. La transmission se fait sur le mode récessif autosomique. L’excrétion urinaire accrue de DS oriente le diagnostic biologique qui repose sur la mise en évidence du déficit en arylsulfatase B dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivés. L’atteinte somatique rappelle celle de la MPS I. La recherche des sujets hétérozygotes de la famille est possible quand les 2 mutations ont été identifiées chez le malade. Le diagnostic prénatal peut être réalisé, soit en mesurant l’activité de l’enzyme, soit par recherche des mutations identifiées chez le malade dans une biopsie de trophoblaste ou des amniocytes cultivés.
La prise en charge multidisciplinaire permet la mise en place d’un traitement symptomatique adapté. L’allogreffe de moelle osseuse se justifiait par son effet bénéfique sur l’atteinte cardiaque, la dysmorphie, et l’hépatomégalie, même si l’efficacité est limitée sur l’atteinte ostéoarticulaire. Actuellement, l’enzymothérapie substitutive par enzyme recombinante (galsulfase) en perfusion hebdomadaire constitue le traitement de choix (autorisation de mise sur le marché européenne en tant que médicament orphelin obtenue en 2006) même si les effets sur les atteintes osseuses restent limités.
Avant la mise à disposition de ce traitement, le décès survenait généralement au cours de l’adolescence dans la forme la plus sévère à cause des complications cardio-respiratoires. Dans les formes plus modérées, l’espérance de vie est plus prolongée.
Cette maladie bénéficie d’un traitement ayant obtenu l’AMM européenne en janvier 2006.
Source : Atlas Médical VML et Orphanet - Docteur Nathalie Guffon - Docteur Roselyne Froissart - Professeur Irène Maire - Février 2007
Mise en garde :
Les informations figurant dans la présente fiche détaillée sont rédigées par un ou plusieurs experts, puis validées par un Comité Scientifique et Médical.
Une grande variabilité d’expression pouvant se manifester au sein d’une même maladie lysosomale, les informations présentées peuvent ne pas s’appliquer à un cas particulier. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation.
La mucopolysaccharidose de type VI est due au déficit en N-acétylgalactosamine 4-sulfatase aussi connu sous le nom d’arylsulfatase B. La mucopolysaccharidose de type VI a été décrite en 1963 par deux médecins français, MAROTEAUX et LAMY.
La N-acétylgalactosamine 4–sulfatase ou arylsulfatase B hydrolyse spécifiquement le groupement sulfate en position 4 du dermatane sulfate.
Le déficit en arylsulfatase B conduit à l’accumulation intra-lysosomale progressive du dermatane sulfate entraînant des dysfonctionnements tissulaires et organiques. Le gène de l’arylsulfatase B est situé sur le bras long du chromosome 5 (en 5q13). Il comporte 8 exons et a une taille approximative de 206 KB. La majorité des mutations identifiées sont des mutations privées (plus de 50 mutations décrites).
La transmission de la mucopolysaccharidose de type VI se fait sur le mode autosomique récessif : les deux parents sont porteurs sains d’une mutation sur le gène de l’arylsulfatase B ; leur risque d’avoir alors un enfant atteint est statistiquement de 1 sur 4 à chaque grossesse.
L’incidence de la maladie est estimée autour de 1/248 000 naissances selon l’étude de dépistage effectuée en Australie, et de 1/167 000 naissances dans l’étude hollandaise.
Comme pour la mucopolysaccharidose de type I et la mucopolysaccharidose de type II, il existe un continuum de sévérité clinique allant des formes les plus sévères aux formes les plus modérées. La symptomatologie est proche de celle de la mucopolysaccharidose de type I avec cependant l’absence de régression psycho-intellectuelle.
Dans la forme la plus sévère, il peut exister des difficultés d’apprentissage aggravées par les atteintes sensorielles (auditives et ophtalmologiques). L’atteinte osseuse est souvent plus sévère que dans la mucopolysaccharidose de type I avec une dysostose très marquée et une taille définitive inférieure ou égale à 1,10 m.
Le décès survient généralement dans l’adolescence en raison de complications cardio-respiratoires.
La forme la plus atténuée de la maladie se présente comme une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire compliquée par des atteintes cardio-respiratoires. Le retentissement fonctionnel de l’atteinte ostéoarticulaire est important. Le décès survient également des complications cardio-respiratoires ou des manifestations neurologiques en particulier complications avec compression médullaire.
L’étude des glycosaminoglycanes (mucopolysaccharides) urinaires permet d’orienter le diagnostic. Les patients ont une excrétion accrue et qualitativement anormale (présence de dermatane sulfate). Comme pour la mucopolysaccharidose de type I et de type II, les patients les plus jeunes et présentant une forme sévère ont une excrétion élevée. Par contre, l’excrétion peut être peu augmentée chez les patients les plus modérés.
Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du déficit en arylsulfatase B dans les leucocytes ou dans les fibroblastes en culture. La valeur de l’activité enzymatique ne permet pas de distinguer les formes sévères des formes modérées.
La détermination d’une deuxième sulfatase est indispensable pour éliminer un déficit multiple en sulfatase ou maladie d’Austin.
L’étude du gène de l’arylsulfatase B est possible. La caractérisation des mutations dans une famille peut permettre la recherche des hétérozygotes.
Le diagnostic prénatal est possible, le plus souvent par l’étude en direct de villosités choriales prélevées à 10-12 semaines d’aménorrhée, soit par détermination de l’activité arylsulfatase B (un prélèvement important est toutefois nécessaire), soit par la recherche des mutations identifiées chez le cas index.
Les traitements symptomatiques sont importants et sont du même type que ceux de la mucopolysaccharidose de type I.
Les traitements spécifiques :
Les traitements visant à corriger le déficit enzymatique sont d’une part la transplantation de moelle osseuse et d’autre part le traitement enzymatique substitutif. Les principes de la transplantation médullaire sont les mêmes que ceux détaillés dans le chapitre concernant la mucopolysaccharidose de type I.
Des transplantations médullaires ont été effectuées dans le cadre de la mucopolysaccharidose de type VI. Leurs limites sont leur faible efficacité sur l’atteinte ostéo-articulaire. En revanche, elles ont une efficacité sur les atteintes viscérales de la maladie.
Les limites de ce traitement sont sa morbidité et sa mortalité.
Le traitement enzymatique substitutif :
l’enzyme humaine recombinante rhASB (Naglazyme®) est produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées. Les résultats de l’essai clinique de phase I-II ont été publiés en 2004.
Ce premier essai clinique humain a concerné 7 patients qui recevaient soit une dose de 0.2 mg/kg/semaine soit une dose de 1 mg/kg/semaine durant 24 semaines. Les résultats en terme d’efficacité et de tolérance du produit ont conduit à retenir la dose d’1 mg/kg/semaine.
En 2002 a eu lieu une étude ouverte de phase II incluant 10 patients traités à 1 mg/kg/semaine.
Les résultats encourageants de cette étude ont conduit à un essai clinique de phase III en 2003, randomisé en double aveugle contre placebo multicentrique, international incluant 39 patients pendant 24 semaines. Cette étude a été suivie d’une extension durant laquelle tous les patients ont reçu l’enzyme à la dose d’1 mg/kg/semaine. Les patients devaient être âgés d’au moins 7 ans et être capable de marcher sans aide au moins 5 mètres mais pas plus de 270 mètres durant les 6 premières minutes ou 400 mètres en 12 mn lors du test de marche d’inclusion de 12 mn. Lors de cette étude, il a été mis en évidence une efficacité du traitement dans le groupe traité par rapport au groupe placebo, avec un gain de 92 m lors du test de marche de 12 mn (p = 0.025) à la 24ème semaine. Lors de l’extension il a été mis en évidence une poursuite de l’amélioration et une amélioration également statistiquement significative pour le groupe placebo à partir du moment où il recevait le traitement (gain de 65 m par rapport au début du traitement, soit un p = 0.007). Le même profil d’efficacité a été mis en évidence lors du test de montée des escaliers de 3 mn.
Lorsque les patients sont traités, l’excrétion urinaire des mucopolysaccharides diminue rapidement (en un mois) et atteint des valeurs normales ou à la limite supérieure de la normale.
Le profil de sécurité est tout à fait satisfaisant durant l’étude en double aveugle, la majorité des effets secondaires correspondaient à des symptômes liés à la maladie. 53% des patients ont présenté des réactions liées aux perfusions. Ces réactions sont modérées et facilement prises en charge par une prescription d’anti-histaminiques et/ou un ralentissement de la vitesse de perfusion.
Tous les patients ont développé des anticorps contre le Naglazyme sans répercussion sur l’efficacité du produit.
Le traitement par Naglazyme® a été approuvé par la FDA. Il a obtenu l’AMM européenne en janvier 2006. En France, une dizaine de patients sont traités en dehors des essais cliniques grâce à l’obtention d’ATU (autorisaion temporaire d’utilisation) nominative.
10-05-2007
L’histoire ne commence pas par un beau jour d’été 1995 à sa naissance, car je ne l’ai pas mise au monde. Elle débute trois ans plus tard quand je rencontre son père.
C’était une petite fille adorable qui m’a acceptée comme belle-mère un week-end sur deux, et la moitié des vacances scolaires. Ce n’est qu’en novembre 2004 que, suite à un gros problème familial, nous décidions de demander le droit de garde, ce que nous obtenions.
En mai 2005, je demandais à mon médecin traitant d’examiner Ever, car j’avais remarqué qu’elle ne grandissait plus depuis presque trois ans et que son corps n’était pas développé comme celui des autres enfants.
Après une première radiographie des épaules, mes craintes étaient avérées. Il y avait de graves atteintes osseuses et articulaires. Nous avons été orientés vers un chirurgien qui a voulu être rassurant, mais je n’ai pas compris pourquoi nous devions voir un généticien. Nous avons rencontré le docteur Alice GOLDENBERG au CHU de Rouen en juillet 2005 qui a examiné Ever avec beaucoup d’attention. Il a fallu attendre de longs mois avant d’avoir un résultat. C’est donc le 16 novembre 2006 que la généticienne m’a annoncé le diagnostique : Ever souffre de la maladie de Maroteaux-Lamy (MPS VI).
Je n’étais pas préparée à entendre cela et, malgré la délicatesse du docteur GOLDENBERG, j’ai cru ne pas pouvoir supporter la vérité. Il y avait deux options : une greffe de moelle osseuse ou une enzymothérapie en perfusion hebdomadaire à vie…
La suite est la même que pour toutes les familles dans notre cas ; il fallait faire de multiples examens médicaux pour évaluer la gravité de la maladie. A l’issue de ces examens, nous avons eu un résultat plutôt positif car elle avait une atteinte modérée. Malgré cela, le docteur GOLDENBERG nous avait promis l’obtention du médicament qui pourrait améliorer son état de santé. Elle a tenu parole car le 27 février 2007, Ever a eu sa première perfusion de Naglazyme® après la pose d’une chambre implantable.
C’est une belle victoire et beaucoup d’espoir pour les enfants malades, car enfin le corps médical estime aujourd’hui qu’il est important de soigner à titre préventif sans attendre « l’irréparable ».
Nous voudrions remercier tout le personnel hospitalier de Rouen qui a tout fait pour qu’Ever puisse bénéficier de ce traitement dans les meilleures conditions.
Merci également à l’association VML qui a toujours été là pour nous soutenir et soulager nos angoisses. Quand nous avons essayé de surmonter notre chagrin en prenant la décision de nous battre contre la maladie, nous avons trouvé tout ce dont nous avions besoin avec en plus beaucoup de chaleur humaine dans cette association qui mérite vraiment son statut d’utilité publique.
Merci à nos familles et amis qui ont été compréhensifs et aimants.
Du haut de ses onze ans et demi, ma belle-fille surmonte sa maladie de façon exemplaire et fait preuve de beaucoup de courage.
Son petit frère, sa petite sœur, son père et moi-même lui souhaitons tout le bonheur du monde.”
Famille HEDOU-FONTAINE
Océane est née en novembre 2000. Un beau bébé de 4 kg et de 54 cm. Un vrai bonheur.
Ses premiers mois furent paisibles, avec malgré tout beaucoup de rhinopharyngites. Quand arrivent ses 18 mois, nous prenons la décision avec l’ORL de l’opérer des végétations.
L’opération est programmée le 30 mai 2002. Océane rentre donc à l’hôpital le matin de bonne heure, pour en ressortir comme prévu en début d’après-midi. Cette journée là fût, je pense, l’une des pires de toute ma vie.
L’heure passait, et je n’avais pas de nouvelles d’Océane. Quand, au bout de longues minutes d’attente, l’ORL et l’anesthésiste se sont dirigés vers nous, leurs visages étaient assez gênés. A ce moment là, je savais dans mon coeur de maman qu’il se passait quelque chose d’anormal, et je ne m’étais pas trompée. Océane allait bien, mais elle n’avait pas été opérée, car elle avait fait un arrêt cardiaque de quelques secondes à la suite d’un bronchospasme au moment de l’anesthésie.
Pas le temps de souffler qu’Océane doit consulter rapidement un cardiologue, et c’est à partir de ce moment là que notre vie allait basculer à tout jamais. Après dix jours d’hospitalisation, et divers examens, le médecin préfère tout de même qu’Océane voit une généticienne. Nous faisons à Océane ainsi qu’à nous même une prise de sang. Nous avons posé quelques questions, mais nous n’avons eu aucune explication. Ils recherchaient une « MPS », mais nous n’étions pas plus éclairés. Quelques semaines plus tard le diagnostic tombe : Océane est atteinte d’une mucopolysaccharidose de type VI, plus connue sous le nom de maladie de Maroteaux-Lamy. Nous sortons de cette entrevue avec des doutes, la peur et le coeur brisé. Par chance, nous rencontrons le docteur Nathalie Guffon et VML le même jour. Nous en savions plus sur la maladie. Les explications du docteur Guffon furent claires, de plus il existait aux Etats-Unis un essai clinique auquel une jeune femme française participait. Il y avait donc de l’espoir.
L’année 2003 passe tant bien que mal avec en juin une première opération orthopédique. Septembre 2003, le docteur Guffon nous apprend qu’elle va diriger une phase d’essai clinique à Lyon, une énorme avancée, mais Océane est encore trop jeune pour y participer. L’espoir est néanmoins toujours là.
En août 2004, le docteur Guffon dépose une demande d’ATU. L’année 2004 se termine sans nouvelles.
Mars 2005, Océane subit sa deuxième opération orthopédique. Le docteur Nathalie Guffon nous annonce que l’ATU est acceptée. Océane va pouvoir rapidement bénéficier d’une perfusion d’enzyme hebdomadaire pour combattre enfin sa maladie. Malheureusement, nos espoirs vont vite s’effondrer. Nous avons l’ATU, mais pas de financement pour le médicament ! Je commence à prendre conscience du système et décide de me battre pour mon enfant. Je fais donc un courrier à la présidence de la République, au ministère de la Santé, mais rien ne bouge. Je suis scandalisée !! J’ai régulièrement VML et le docteur Guffon au téléphone, et là je dois dire que je commence à en avoir marre d’attendre. Alors, après une énième discussion avec le docteur Guffon, celle-ci me donne le feu vert pour contacter la presse. Elle avait tout tenté, mais en vain. J’avais décidé à ce moment de ne pas passer par quatre chemins. Un traitement prometteur existe pour nos enfants, et son coût nous empêche d’y accéder. C’est alors que je prends contact avec France3 Pays-de-Loire, et plus particulièrement avec Marie-Aimée Ide, journaliste au Mans. Elle prend immédiatement l’affaire très à coeur, contact est pris avec VML, le docteur Guffon et le ministère de la Santé. Nous faisons un reportage dénonçant cette injustice, et curieusement nous obtenons l’accord de financement du ministère.
Ce fût donc après la médiatisation de cette « affaire » qu’Océane eut sa première perfusion d’enzyme le 21 juin 2005 à l’hôpital de Lyon.
VML et France3 étaient à nos côtés pour apprécier cette fabuleuse victoire. Nous avons fait pendant six mois le voyage Le Mans-Lyon toutes les semaines, mais Océane allait de mieux en mieux. Son traitement lui change la vie. Elle est beaucoup plus autonome, saute et court sans se fatiguer, sa croissance reprend petit à petit, elle prend du poids, bref elle a une pêche d’enfer, elle vit sa petite vie d’enfant presque normalement. Aujourd’hui, Océane fait ses perfusions au Mans, Océane vit parfaitement sa maladie le plus naturellement possible pour notre plus grande joie.
Désormais, je pense à tous les enfants de VML qui sont dans l’attente d’un traitement, qui espèrent que la recherche avance, et de par notre expérience nous pouvons effectivement voir que ça avance. Depuis l’annonce du diagnostic en 2002 jusqu’à la première perfusion d’Océane, il s’est écoulé 3 ans. Je garde donc l’espoir pour vous tous et je continue avec vous, ce que je pourrais faire pour VML, je le ferai sans hésiter. Je suis fière de faire partie de cette association.
Je tenais avant de terminer à remercier les diverses antennes régionales de VML qui nous ont aidé pour Océane