La maladie de surcharge en acide sialique libre est due au défaut d’un transporteur de la membrane lysosomale assurant la sortie de l’acide sialique (ou acide N-acétylneuraminique) du lysosome. Les présentations cliniques sont hétérogènes : il existe une forme sévère (ISSD : Infantile Sialic Acid Storage Disease), une forme plus modérée (décrite initialement en Finlande, dans la région de Salla et appelée maladie de Salla) et des formes intermédiaires. Il s’agit d’une maladie très rare, sauf en Finlande du Nord où la fréquence des porteurs est estimée à 1/40.
C’est une maladie autosomique récessive causée par des mutations dans le gène SLC17A5, situé en 6q14q15 et codant pour la sialine, une protéine de transport lysosomale (famille des solute carrier). Cette protéine transmembranaire assure la sortie de l’acide sialique libre du lysosome, acide sialique provenant de la dégradation des oligosaccharides sialylés.
Il existe donc une surcharge lysosomale en acide sialique libre, contrairement à ce qui existe dans la sialurie, maladie de transmission autosomique dominante résultant de l’augmentation de la synthèse d’acide sialique libre au niveau cytoplasmique (par perte du rétrocontrôle négatif de l’UDPGlcNac 2-epimerase).
La majorité des patients atteints de la forme classique (maladie de Salla) sont porteurs de la mutation R39C sur l’un ou les 2 allèles. Par contre plusieurs mutations différentes, principalement des délétions, sont retrouvées dans la forme infantile.
Source : Atlas Médical VML - Edition 2007- Docteur Aline Cano
Mise en garde :
Les informations figurant dans la présente fiche détaillée sont rédigées par un ou plusieurs experts, puis validées par un Comité Scientifique et Médical.
Une grande variabilité d’expression pouvant se manifester au sein d’une même maladie lysosomale, les informations présentées peuvent ne pas s’appliquer à un cas particulier. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation.
La maladie de surcharge en acide sialique libre est due au défaut d’un transporteur de la membrane lysosomale assurant la sortie de l’acide sialique (ou acide N-acétylneuraminique) du lysosome. Les présentations cliniques sont hétérogènes : il existe une forme sévère (ISSD : Infantile Sialic Acid Storage Disease), une forme plus modérée (décrite initialement en Finlande, dans la région de Salla et appelée maladie de Salla) et des formes intermédiaires. Il s’agit d’une maladie très rare, sauf en Finlande du Nord où la fréquence des porteurs est estimée à 1/40.
La maladie de surcharge en acide sialique libre est une maladie autosomique récessive causée par des mutations dans le gène SLC17A5, situé en 6q14q15 et codant pour la sialine, une protéine de transport lysosomale (famille des solute carrier). Cette protéine transmembranaire assure la sortie de l’acide sialique libre du lysosome, acide sialique provenant de la dégradation des oligosaccharides sialylés.
Il existe donc une surcharge lysosomale en acide sialique libre, contrairement à ce qui existe dans la sialurie, maladie de transmission autosomique dominante résultant de l’augmentation de la synthèse d’acide sialique libre au niveau cytoplasmique (par perte du rétrocontrôle négatif de l’UDPGlcNac 2-epimerase).
La majorité des patients atteints de la forme classique (maladie de Salla) sont porteurs de la mutation R39C sur l’un ou les 2 allèles. Par contre plusieurs mutations différentes, principalement des délétions, sont retrouvées dans la forme infantile.
Maladie de Salla
Les premiers signes cliniques de cette maladie sont une hypotonie et une ataxie de la tête et du tronc apparaissant habituellement entre 6 et 9 mois de vie. Un nystagmus horizontal peut parfois être présent de façon transitoire avant l’apparition de ces 2 symptômes. Une tétraparésie spastique apparaît dans les premières années de vie, prédominant aux membres inférieurs.
Il existe un retard des acquisitions motrices chez tous les patients, et approximativement 1/3 d’entre eux n’acquiert pas la marche. L’ataxie s’accompagne volontiers d’athétose. Un retard de langage est toujours présent et les patients présentent également une dysarthrie associée à une dyspraxie.
Il semble que la capacité à produire des mots soit plus atteinte que la compréhension. Tous les patients présentent un retard mental, d’intensité variable (QI moyen évalué à 40). Un retard de croissance post-natal est fréquemment retrouvé et il peut y avoir des antécédents d’infections cutanées ou respiratoires récidivantes. Une dysmorphie faciale est parfois présente mais d’apparition relativement tardive.
Les anomalies osseuses classiques des maladies de surcharge lysosomales ne sont pas retrouvées, à l’exception d’un aspect de calcanéum carré plusieurs fois décrit. Malgré l’accumulation d’acide sialique il n’y a pas d’hépatosplénomégalie ni d’opacités cornéennes dans la maladie de Salla.
L’évolution de la maladie est lentement progressive avec une perte de la marche chez tous les patients âgés de plus de 30 ans. L’espérance de vie est relativement longue, pouvant dépasser 60-70 ans.
La présentation clinique des patients atteints de la maladie de Salla décrite dans la population finlandaise est cependant hétérogène.
Il est possible de différencier 2 sous-groupes : les patients avec un phénotype modéré (porteur de la mutation fondatrice finlandaise R39C) et les patients présentant un phénotype plus sévère (hétérozygotes composites).
ISSD (Infantile Sialic Acid Storage Disease)
Les patients ont un phénotype beaucoup plus sévère que celui retrouvé dans la maladie de Salla avec un début qui peut être anténatal (ascite fœtale, hydrops fetalis). L’atteinte clinique est présente dés la naissance ou apparaît dans les premiers mois de vie et associe : une hépatosplénomégalie, une ascite, une hypotonie, une cardiomégalie. Il existe une également une dysmorphie (traits grossiers, hypoplasie médiane de la face, aplatissement de la base du nez, narines antéversées). Un retard de croissance et un retard psychomoteur sont présents. L’évolution est sévère avec apparition d’une tétraplégie spastique.
Le décès est précoce, dans les premières années de vie, le plus souvent secondaire à des troubles respiratoires. Une dysostose (déminéralisation diffuse, vertèbres en rostres, anomalies phalanges distales) est objectivée. Des troubles de la pigmentation (cheveux clairs et épars, albinisme oculaire) ainsi qu’une atteinte rénale (syndrome néphrotique) sont également rapportés.
Examens paracliniques d’orientation
La mise en évidence de lymphocytes vacuolés et d’une augmentation de l’acide sialique libre urinaire permet d’orienter le diagnostic. Cette maladie est à évoquer devant une ascite fœtale ou un tableau d’hydrops foetalis sans explication.
Diagnostic de certitude
L’accumulation d’acide sialique libre dans les fibroblastes, le trophoblaste ou les amniocytes permet de poser le diagnostic. Le gène codant pour la sialine est maintenant connu et plusieurs mutations ont été décrites : il existe une nette prépondérance de la mutation R39C du gène SLC17A5 dans la forme finlandaise (95% des allèles pathologiques), contrastant avec l’hétérogénéité des mutations de ce même gène dans les formes plus sévères. Le diagnostic prénatal est possible par dosage de l’acide sialique, libre ou recherche des mutations du gène SLC17A5 sur une biopsie de villosités choriales. Le diagnostic anténatal ne doit pas être fait par dosage de l’acide sialique au niveau du liquide amniotique ou de cellules amniotiques cultivées (résultats pouvant être erronés).
Il n’y a pas de traitement spécifique. Le traitement est symptomatique.